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MOC-L-缬氨酸的制备

背景及概述

MOC-L-缬氨酸又称(S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸，是雷迪帕韦关键合成中间体，适用于治疗成人和12至<18岁青少年的慢性丙型肝炎病毒（HCV)感染。MOC-L-缬氨酸英文名称：(S)-2-((Methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoic acid，CAS号：74761-42-5，分子式：C7H13NO4，分子量：175.182。

MOC-L-缬氨酸的制备制备

MOC-L-缬氨酸的制备常见路线是利用三光气和甲醇，制备氯-甲酸-甲-酯，再与 L- 缬氨酸（ 2 ）反应，生成目标产物MOC-L-缬氨酸，总收率 14%。该路线对环境污染较大，存在明显的缺陷： ①三光气虽然比光气安全，但难免在使用过程中会产生少量的光气，特别在炎热的夏天为甚； ② 大量使用了吡啶（ Py ）； ③ 参考氯-甲-酸-甲酯的毒性。上述三者均对环境污染较大，安全隐患大，不利于劳动保护。N ， N ’ - 羰基二咪唑（ CDI ）被广泛应用于酰胺、多肽、氨基甲酸酯等的合成。利用该方法改进了MOC-L-缬氨酸的合成。本文采用对溴溴苄保护 N- 叔丁氧羰基 -L- 缬氨酸（ 3 ）的羧基，得到化合物（ 4 ），再用盐酸脱去 Boc 保护基制备（ 5 ）， CDI 先与甲醇反应，生成活性中间体咪唑甲酸甲酯，再和（ 5 ）生成N- （甲氧羰基） -L- 缬氨酸对溴苄酯（ 6 ），后钯碳加氢脱苄酯，得MOC-L-缬氨酸， 4 步总收率 58%。若以市售的 L- 缬氨酸甲酯（ 5 ’）代替 L- 缬氨酸对溴苄酯（ 5 ）， 2 步总收率68%，收率进一步提高，成本较路线 1 降低约 40% ，同时大大降低了对环境的污染，更适合工业化生产。

实验操作：

N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸对溴苄酯（4）的合成将 N- 叔丁氧羰基 -L- 缬氨酸（ 3 ）（ 21.73g ， 0.1mol ）溶于 150 mL N- 甲基吡咯烷酮（ NMP ）中，加入对溴溴苄（ 27.49g ， 0.11mol ）， Cs2CO3 （ 19.55g ， 0.06mol ），搅拌， 25℃ 反应 3h ，薄层色谱（ TLC ）显示反应*，向反应液中加入 0.8 L 冰水， 乙酸乙酯（ AcOEt ， 200mL×3 ）萃取， 500 mL 饱和 NaCl 水溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂，得到化合物4 粗品 44.40g ，可直接投入下步反应。亦可经硅胶柱层析分离提纯石油醚（ PE ）与乙酸乙酯为 50∶1~20∶1, 得到淡浆 （ 4 ） 38.15 g ， 收率 99%。L-缬氨酸对溴苄酯（5）的合成

将 N- 叔丁氧羰基 -L- 缬氨酸对溴苄酯（ 4 ）（ 37.63 g ， 0.097 mol ）溶于异丙醇（ 200 mL ）中，室温搅拌，加入浓盐酸（ 24 mL ， 0.292 mol ），加热到 60℃ ，反应 7h ， TLC 显示反应*， 减压旋干异丙醇。 加入400 mL 饱和碳酸钠水溶液，乙酸乙酯（ 200 mL × 3 ）萃取， 300 mL 饱和 NaCl 水溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂，得到化合物 5 粗品27.48g ，可直接投入下步反应。亦可经硅胶柱层析分离提纯（ 石油醚∶乙酸乙酯 15∶1~2∶1 ） , 得到淡油状液体（ 5 ） 26.96g ，收率 97% ，纯度 98.6%。

N-（甲氧羰基）-L-缬氨酸对溴苄酯（6）的合成将 CDI （ 18.64 g ， 0.12mol ）、甲醇（ 4.15g ， 0.12mol ）、KOH （ 0.16 g ， 2.85 mmol ）加入到甲苯（ 150 mL ）中，加热至 70 ℃ ，反应 5 h 后，加入 5 （ 14.31 g ， 0.05 mol ），继续 70℃ 反应 17 h ，冷却到室温，过滤，用甲苯洗涤滤饼，将滤液减压浓缩，经硅胶柱层析分离提纯（ 石油醚∶乙酸乙酯 20∶1~10∶1 ），得到白色固体。

N-（甲氧羰基）-L-缬氨酸甲酯（6’）的合成

将 CDI （ 18.65g ， 0.12mol ）、甲醇（ 4.15g ， 0.12mol ）和 KOH （ 0.22g, 4 mmol ）加入到甲苯（ 130 mL ）中，70 ℃ 反应 3 h ， 加入 L- 缬氨酸甲酯 （ 5 ’）（ 6.56 g ，0.05mol ）， 70℃ 继续反应 20h ，冷却到室温，过滤，用甲苯洗涤滤饼，滤液浓缩，经硅胶柱层析分离提纯（ 石油醚∶乙酸乙酯 20∶1~10∶1 ），得油状液体

N-（ 甲氧羰基）-L-缬氨酸（1）的合成

方法一：将 N- （ 甲氧羰基） -L- 缬氨酸对溴苄酯（ 6 ）（ 10 g ， 0.029 mol ）溶于 THF （ 100 mL ）和水（ 10 mL ）的混合溶液中，加入湿钯碳（ 3 g ，含水 60% ，钯 10% ），充氢气，常压下 30℃ 反应 2 h 。过滤，除去钯碳， 滤液加饱和 NaCl 水溶液 （ 300 mL ）， 乙酸乙酯（ 150 mL×3 ）萃取，饱和 NaCl 水溶液 200 mL 洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂，得到化合物 1 粗品 5.5 g 。用甲基叔丁基醚（ 30 mL ）重结晶，得到白色结晶粉末（ 1 ） 4.1 g ，收率 80% 。

方法二：将 NaOH （ 2.91 g ， 0.073 mol ）溶于 50 mL水中，加入乙醇（ 150 mL ）和 6 ’（ 7 g ， 0.036 mol ），室温反应 3 h 。用 5% 稀盐酸调 pH 至 4~5 ，加水 150 mL ，AcOEt （ 100mL×3 ）萃取， 100mL 饱和 NaCl 水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂，得到化合物MOC-L-缬氨酸粗品 6.6 g 。用甲基叔丁基醚（ 35 mL ）重结晶，得到白色结晶粉末MOC-L-缬氨酸 5.5g ，收率 85% 。

讨论

对 L- 缬氨酸的羧基分别进行了对溴苄酯（ 5 ）和甲酯（ 5 ’）保护，再以 CDI 为活化试剂， 2 步合成了N- （ 甲氧羰基） -L- 缬氨酸（ 1 ），与之前开发的三光气路线相比，收率提高了 2 倍，成本降低了约40% ，也大大降低了对环境的污染。对溴溴苄是白色针状结晶，可室温储存，廉价易得，与 L- 缬氨酸生成对溴苄酯，具有荧光，便于液相紫外检测。以市售的L- 缬氨酸甲酯（ 5 ’）代替 L- 缬氨酸对溴苄酯（ 5 ），后一步反应甲酯保护基更易于水解脱除，反应收率及经济性进一步提高，更适合工业化生产。